----------------------------------------
* LÉKY A NOVÉ INDIKACE

Niacin byl objeven už ve 30. letech 20. století. Od roku 1937 se používal k léčbě pelagry, v roce 1955 se zjistilo, že snižuje hladinu cholesterolu, rokem 1963 je datován poznatek, že ovlivňuje všechny základní složky lipidového spektra (především triglyceridy, HDL cholesterol a LDL cholesterol), v roce 1973 byl shledán vhodným pro léčbu všech typů hyperlipoproteinémie (HLP) a dyslipoproteinémie (DLP), a konečně od roku 1989 je známo, že snižuje hladinu lipoproteinu a - Lp(a).

Na semináři pořádaném společností MSD to 11. března uvedl prof. MUDr. Richard Češka, CSc., předseda České internistické společnosti ČLS JEP.
V posledním desetiletí se objevily nově definované oblasti, v nichž má niacin rovněž své pole působnosti. V roce 2008 vznikla nová iniciativa s názvem Residual Risk Reduction initiative (R3i), která definovala reziduální riziko v užším smyslu jako riziko pro makrovaskulární nebo mikrovaskulární komplikace, přetrvávající u standardně léčených nemocných, kteří dosáhnou cílového LDL cholesterolu, cílových hodnot krevního tlaku (TK) a mají dobře kontrolovanou glykémii. Prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., FESC, z Centra preventivní kardiologie 2. interní kliniky LF UK a FN v Plzni na semináři vymezila další související pojem - reziduální vaskulární riziko v širším slova smyslu - a rozčlenila jej do tří podskupin. První z nich představuje životní styl (kouření, dieta, pravidelný pohyb a kompenzace stresu), druhý rezervy v nedostatečné léčbě standardních rizikových faktorů (léčba hypertenze, nedosažení cílových hodnot celkového a LDL cholesterolu, a léčba diabetu, především včasná a intenzivní kontrola glykémie) a třetí rezerva v léčbě nových rizikových faktorů (prediabetes - porušená glykémie nalačno a porušená glukózová tolerance, metabolický syndrom - vysoký normální TK, projevy dyslipidémie, jako nízká hladina HDL cholesterolu a vysoká hladina triglyceridů, a dále pak abdominální nadváha a obezita). Pro dříve používaný pojem smíšená dyslipidémie se potom v současné době používá označení aterogenní dyslipidémie. Ta je charakterizována vyšší hladinou triglyceridů a nižší hladinou HDL cholesterolu, ale roli hrají i další aspekty. "Například víme, že když triglyceridy přesahují koncentraci 1,8 mmol/l, vyskytují se u pacienta malé denzní částice LDL cholesterolu, které jsou daleko více aterogenní," uvedla prof. Rosolová.

Triglyceridy a HDL jsou nezávislými rizikovými faktory

Studie PROVE IT-TIMI22 prezentovala výsledky léčby nemocných po akutním koronárním syndromu, kteří byli intenzivně léčeni statiny a dosahovali hladiny LDL cholesterolu pod 1,8 mmol/l.
dokončení na straně 3 *

* dokončení ze strany 1
Byli tedy dobře léčeni, ale nemocní s hladinou triglyceridů nad 2,3 mmol/l měli o 56 % vyšší 30denní riziko úmrtí než ti, kteří měli triglyceridy pod touto hranicí. Studie TNT sledovala pacienty po infarktu myokardu (IM), kteří byli rovněž intenzivně léčeni statiny a dosahovali hodnot LDL cholesterolu pod hranicí 1,8 mmol/l. Když však byli rozděleni do pěti kvintilů podle hladiny HDL cholesterolu, ukázalo se, že pacienti s nejvyšším HDL měli o 39 % nižší pětileté riziko závažných kardiovaskulárních příhod než ti z nejnižšího kvintilu. Obě tyto studie ukazují, že HDL cholesterol i triglyceridy hrají důležitou roli v kardiovaskulárním riziku a že se významně podílejí na reziduálním vaskulárním riziku.
Co se týče možností farmakologického ovlivnění rizikových faktorů tvořících aterogenní dyslipidémii, až donedávna byly podle prof. Rosolové k dispozici pouze fibráty, které snižují koncentraci triglyceridů o 30 až 50 procent a lépe zvyšují HDL cholesterol než statiny. Pokud jde o snížení kardiovaskulárního (KV) rizika, jsou výsledky studií ne zcela jednoznačné. "Vzpomeňme na studii FIELD, která byla velkým zklamáním - nepodařilo se prokázat, že fibráty sníží kardiovaskulární riziko u diabetiků v podobné míře jako statiny u kardiaků po infarktu myokardu," připomněla prof. Rosolová. Další analýzy studie však ukázaly, že když měl diabetik plně vyjádřenou aterogenní dyslipidémii, tedy triglyceridy nad 2,3 mmol/l a HDL cholesterol pod 0,9 mmol/l, byl efekt fibrátu téměř srovnatelný s efektem statinu. Podobně u studie ACCORD, která následovala a která srovnávala léčbu kombinací statinu s fibrátem a statinu samotného, u diabetiků bez projevů aterogenní dyslipidémie bylo KV riziko v podstatě stejné v obou skupinách léčby. Avšak u diabetiků léčených kombinací, kteří měli vyšší triglyceridy a nižší HDL cholesterol, bylo relativní riziko výskytu KV příhod o 31 procent nižší.

Další výhledy léčby

"Niacin je další lék, který dokáže ovlivnit aterogenní dyslipidémii, nejen zvýšit HDL cholesterol a snížit triglyceridy, ale také snížit LDL cholesterol," prohlásila prof. Rosolová. V souvislosti s niacinem se hovoří o pravidlu dvaceti procent, protože o 20 % zvyšuje HDL cholesterol a o 20 % snižuje triglyceridy i LDL cholesterol. Placebová studie Coronary Drug Project, publikovaná v 70. letech minulého století, jasně prokázala, že niacin, čili kyselina nikotinová, dokáže snížit výskyt IM, cévních mozkových příhod (CMP) i nutnost revaskularizace. Analýzy hypolipidemických studií ukazují, že nejvíce ovlivnily HDL cholesterol a LDL cholesterol studie, které kombinovaly niacin se statiny; pokles KV rizika je daleko vyšší než při použití monoterapie hypolipidemiky.
"Chceme-li zredukovat reziduální riziko, měli bychom v první řadě pacienty stále motivovat ke zdravému životnímu stylu, ten funguje lépe než jednotlivé léky. Pokud to nedokážou, musíme přistoupit k léčbě. Přistupujeme k ní podle výše rizika a je-li pacient ve vysokém riziku, měli bychom zahájit farmakologickou léčbu," rekapitulovala prof. Rosolová s tím, že prvním cílem léčby je vždy snížení LDL cholesterolu jakožto hlavního rizikového faktoru pro aterosklerózu. V tomto ohledu zůstanou léky první volby statiny v nižších či vyšších dávkách, v případě neúspěchu je lze kombinovat s ezetimibem. Hned po dosažení hodnot LDL cholesterolu podle doporučení je třeba věnovat pozornost dalším složkám, které biochemický screening přinese, a to je koncentrace triglyceridů a HDL cholesterolu, v případě nejistoty non HDL cholesterolu a apolipoproteinu B, které jsou ještě silnějšími prediktory pro další riziko. V tomto stadiu léčby už nelze vystačit se statiny, protože na ovlivnění HDL cholesterolu je nejúčinnější niacin, největší vliv na triglyceridy potom mají fibráty, možná i v kombinaci s niacinem. "Tam směřujeme, k dobře na míru šité kombinaci hypolipidemik pro dobře diagnostikovanou dyslipidémii. Některá zahraniční doporučení už uvádějí, že po dosažení LDL cholesterolu podle doporučovaných hodnot a po detekci zvýšených triglyceridů je možné ke statinům přidat fenofibrát nebo niacin," doplnila prof. Rosolová.

Klinické end-pointy jsou uspokojivě ovlivňovány

Přehled studií o výsledcích léčby niacinem podal doc. MUDr. Petr Ošťádal, CSc., Ph. D., FESC, z kardiocentra pražské Nemocnice Na Homolce. Studie ARBITER 2 srovnávala niacin s postupným uvolňováním a placebo, primárním cílovým ukazatelem u více než 160 sledovaných pacientů byla tloušťka intima media měřená ve společné karotidě. Zatímco v placebové skupině po 12 měsících sledování došlo k významnému nárůstu tloušťky intima media, tedy k progresi aterosklerotických změn, podávání niacinu vedlo ke stabilizaci progrese a po 12 měsících nebyl rozdíl v tloušťce intima media ve srovnání se vstupní hodnotou. Na studii ARBITER 2 navazovala studie ARBITER 3, při níž oběma skupinám, jak niacinové, tak placebové, byl podáván niacin a sledování pokračovalo dalších 12 měsíců, jeho celková doba tedy byla 24 měsíců. V obou skupinách došlo po druhých 12 měsících sledování ke zmenšení tloušťky intima media, tedy k regresi aterosklerotických změn. Další studií, která sledovala tento ukazatel, byla studie ARBITER 6 - HALTS, která srovnávala niacin s ezetimibem. Bylo do ní zařazeno více než 300 nemocných, kteří již byli léčeni statinem a měli hladinu LDL nižší než 2,5 mmol/l. Primární cílový ukazatel byl stejný jako v předchozích studiích. Podání niacinu vedlo k významnému snížení tloušťky intima media, tedy k regresi aterosklerotických změn. Z metaanalýzy studií, které se zabývaly sledováním ovlivnění progrese aterosklerózy v krkavicích po podání niacinu, je zřejmé, že podání niacinu je spojeno s významným zmenšením velikosti intima media, a to v průměru o 17 mikrometrů za rok.
Dalším klinickým end-pointem, který může být ovlivněn niacinem, je ovlivnění koronární aterosklerózy. Tím se zabývala například studie FATS, do níž bylo zařazeno 146 mužů s ICHS a pozitivní rodinnou anamnézou. Pacienti v první skupině dostávali lovastatin případně s colestipolem, nebo niacin s colestipolem, nebo placebo opět případně s colestipolem. Primárním cílovým ukazatelem byl vývoj koronárního postižení sledovaný podle koronarografického vyšetření, prováděného v odstupu 12 měsíců. Zatímco v placebové skupině došlo k progresi v koronárních aterosklerotických lézích téměř v 50 %, ve skupině léčené niacinem došlo k progresi koronárních lézí pouze u 25 % nemocných. Naopak k regresi v tomto ukazateli došlo u 11 % nemocných léčených placebem a téměř u 40 % léčených niacinem. Do studie HATS bylo zařazeno 160 nemocných s ICHS, kteří byli randomizováni do jedné ze čtyř skupin. Buď byli léčeni placebem, nebo dostávali simvastatin s niacinem, nebo vitamíny s antioxidačním účinkem a selen, nebo byli léčeni simvastatinem, niacinem a antioxidanty. Primárním cílovým ukazatelem byl opět vývoj koronárního postižení. Zatímco v placebové skupině došlo k nárůstu koronárních aterosklerotických lézí o 3,9 %, ve skupině léčené simvastatinem a niacinem došlo k jejich významné regresi. Metaanalýza uvedených studií ukazuje, že podání niacinu vede k významnému zmenšení koronárních aterosklerotických lézí, téměř dvakrát častěji došlo k jejich k regresi, zatímco k progresi dochází o 40 % méně ve skupinách léčených niacinem ve srovnání s placebem.

Riziko výskytu kardiovaskulárních příhod se snižuje

Pokud se týká výskytu KV příhod, už v roce 1966 byla zahájena velká studie Coronary Drug Project, která sledovala také vliv niacinu v této oblasti. Do této studie bylo zařazeno více než 8000 mužů po IM, kteří byli randomizováni do jedné ze šesti skupin. Buď dostávali placebo, ve druhé skupině 3 g niacinu, ve třetí clofibrat, ve čtvrté nízkou dávku estrogenu (tato skupina byla brzy ukončena pro zvýšený výskyt KV příhod), v páté vysokou dávku estrogenu (ukončena pro vysoký výskyt nežádoucích účinků) a v šesté D-thyroxin (ukončena pro častější úmrtí). Primárním cílovým ukazatelem byla celková mortalita, sekundárním výskyt KV příhod. Niacin ve srovnání s placebem vedl k významnému snížení výskytu kombinovaného end-pointu koronárního úmrtí a nefatálního infarktu, v niacinové skupině docházelo méně často i k výskytu nefatálního infarktu, méně často k výskytu cévních mozkových příhod a nemocní léčení niacinem museli méně často podstoupit KV chirurgický zákrok. Metaanalýza devíti studií ukázala, že podání niacinu je spojeno se snížením relativního rizika koronární příhody o 25 procent. Další metaanalýza šesti studií ukázala, že podávání niacinu je spojeno se snížením rizika CMP o 26 procent. Další metaanalýza deseti studií ukázala, že podávání niacinu vede ke snížení rizika KV příhod o 27 procent.

Nežádoucím účinkům odpomůže kombinace

Nejčastějším nežádoucím účinkem niacinu je výskyt flushe. Niacin se v epidermálních Langerhansových buňkách váže na niacinový receptor, čímž se aktivuje metabolismus kyseliny arachidonové a dochází k tvorbě celé řady prostaglandinů. Pro vznik flushe je důležitá tvorba prostaglandinu D2, který se potom v dermálních cévách váže na receptor DP1 a tím vede k vazodilataci a vzniku flushe. Tento patogenetetický mechanismus lze blokovat užitím laropiprantu, selektivního antagonisty receptoru DP1.
V poslední době byly publikovány první práce, které srovnávaly účinky placeba, samostatně podávaného niacinu s prodlouženým uvolňováním, a niacinu společně s laropiprantem, a sledovaly vznik flushe po dobu 24 týdnů. U samostatně podávaného niacinu byl výskyt těžkého a extrémního flushe u 34 % nemocných, u kombinace jenom ve 14 procentech. "U monoterapie niacinem trval vyšší výskyt po celou dobu sledování, u kombinace výskyt po několika týdnech sledování klesal, a to tak, že není rozdíl mezi výskytem flushe v kombinační skupině a ve skupině léčené placebem," dodal doc. Ošťádal. Jak uvedl prof. Češka, velmi dobrým řešením nežádoucích účinků je přípravek Tredaptive - fixní kombinace právě niacinu a laropiprantu